原發性中樞神經系統淋巴瘤的癥狀是什么？原發性中樞神經系統淋巴瘤怎么治療？

　　一、發病原因

　　原發性中樞神經系統淋巴瘤的病因目前尚不清楚，較受重視的有以下4種學說：

　　1、中樞神經系統內的原位淋巴細胞惡性克隆增生所致。但是，到目前為止，研究并未發現原發性中樞神經系統淋巴瘤與繼發性中樞神經系統淋巴瘤的腫瘤細胞表型有所不同，所以，這種學說尚無確切依據。

　　2、腫瘤細胞來源于全身系統中的淋巴細胞，而此種淋巴細胞有嗜中樞性，它通過特殊細胞表面的黏附分子的表達，從而產生這種嗜中樞性，并在中樞內異常增生。大部分中樞神經系統淋巴瘤細胞的B細胞活化標志如B5，Blast2，BB1均為陰性，而這恰恰與全身系統性淋巴瘤細胞相反。同時，如前所述，原發性和繼發性的中樞神經系統淋巴瘤的細胞表型并無不同，所以，這種學說雖然已受到重視，但有待于進一步證實。

　　3、有學說認為，原發性中樞神經系統淋巴瘤之所以僅存在于中樞中，而無全身的轉移，是因為中樞神經的血-腦脊液屏障產生的“中樞系統庇護所”效應。眾所周知，血-腦脊液屏障是由毛細血管內皮細胞的緊密、連續的連接所形成，它限制了大分子物質的進出。同時，它也限制了中樞神經系統的外來抗原與細胞和體液免疫系統的接觸。

　　4、在免疫系統功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染學說較受重視，主要是EBV，亦有皰疹病毒等。在很多免疫受限的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中，可以發現較高的EBV的DNA滴度。EBV目前被認為能引起B淋巴細胞的增殖。同時，在流行病的調查中，EBV的發生與Burkitt淋巴瘤有很大的相關性。

　　二、發病機制

　　1920年，Murphy和Sturm實驗證明了鼠肉瘤可以在鼠腦中存活，而鼠脾臟的自身移植和鼠肉瘤的移植同時進行，則能抑制鼠肉瘤的生長，這說明了免疫細胞若能接觸外來抗原，即能摧毀異體移植。同時，某些慢病毒進入中樞神經系統后，能削弱免疫反應也證明了這一點。除此之外，有學者認為，血-腦脊液屏障也能限制免疫效應細胞進入中樞神經系統發揮作用，雖然這方面的研究很少，但在某些疾病中，如在實驗性變態反應性腦炎(experimentalallergicencephalitis)和多發性硬化中可以得到證明。所以，一旦惡性淋巴細胞進入中樞系統后，它即能在蛛網膜下隙中播散，而不顯著地影響整個免疫系統。

　　有學者提出EBV感染某種B淋巴細胞，引起克隆增殖，而在免疫功能正常人中，將受到免疫機制的限制，主要是細胞免疫系統的限制。免疫功能缺陷的患者均有不同程度的T細胞異常(功能受損或數量減少)，從而使得EBV引起B細胞無限增殖產生腫瘤。同時，中樞神經系統功能的受損加重了免疫缺陷PCNSL患者的疾病進展。在PCNSL的病因和發病機制的研究中，免疫系統缺陷患者的EBV病毒學說受到了較多的肯定。而免疫功能正常患者的各種學說都有其不完善的方面，有待于進一步的研究和探討。

　　此腫瘤可伴有神經纖維瘤病。可以出現視力、視野、嗅覺或聽覺障礙及肢體運動障礙等并發癥，故需要與顱內感染以及顱內占位性疾病相鑒別。嚴重病例可以出現視力喪失，與腫瘤原發部位有關，大多發生于視神經管的癥狀出現早而嚴重，一旦確診本病，需積極治療。

　　1、原發性中樞神經系統淋巴瘤的臨床表現很不一致，這主要與腫瘤的生長部位和范圍有關，大部分患者都有腦內病變的癥狀和體征，由于PCNSL的病變50％位于額葉且為累及多葉，患者多表現為性格的改變，頭痛，乏力，嗜睡，癲癇發作比膠質瘤，腦膜瘤及腦內轉移瘤的發生率低，這可能在明確診斷PCNSL時，病變較少累及易發生癲癇的腦皮質區有關，此外，有的病人表現為幻覺，幻視，幻聽等精神癥狀，亦可以表現為健忘，智力減退，癥狀的持續時間為幾周至幾個月，這與PCNSL的預后差有關。

　　2、免疫缺陷患者的臨床表現與免疫功能正常患者有所不同，例如，AIDS患者多有精神智力方面的改變，多系統的缺損的改變，多并發其他疾病，如病毒性腦炎，弓形蟲病，進行性多葉腦白質病等。

　　3、目前認為，在很多PCNSL患者確診時，PCNSL已在中樞神經系統內播散，約有25％的免疫功能正常患者和50％的免疫缺陷患者在診斷為原發性中樞性淋巴瘤時，已有多葉的浸潤。

　　4、PCNSL的多葉播散的特性亦表現在淋巴瘤的眼部浸潤，在全身性系統性淋巴瘤中，球后為最常見的浸潤區域，而在PCNSL中，腫瘤細胞常浸潤玻璃體，視網膜，或脈絡膜，裂隙燈檢查下，房水中淋巴細胞增多可以確診，在原發性中樞神經系統淋巴瘤確診時，眼部多有浸潤的原因并不清楚，有報道竟高達20％左右，雖然有些病人有視力模糊，玻璃體渾濁的癥狀，很多患者并無眼部癥狀，所以，在PCNSL患者治療前，應進行全面而細致的眼部檢查，PCNSL患者在眼部的病變首先表現為非特異性，單側性葡萄膜炎，這種葡萄膜炎多對常規治療無效，并發展為雙側性，80％的眼部淋巴瘤患者都發展為原發性中樞神經系統淋巴瘤，所以，對于眼淋巴瘤患者應進行腦部CT或MRI，以明確有無PCNSL的發生。

　　5、僅發生于軟腦膜和脊髓的原發性中樞神經系統淋巴瘤較少見，脊髓性PCNSL臨床上表現為雙側性下肢肌力減退，不伴有背部疼痛，隨著疾病的發展，逐漸出現下肢的感覺障礙和疼痛，但是，腦脊液多為正常，軟腦膜性PCNSL多表現為淋巴性腦膜炎，腦性神經病，進行性腰骶綜合征，及顱內壓升高的癥狀和體征，這與PCNSL的普遍表現有所不同，在通常情況下，PCNSL并不表現為軟腦膜癥狀(如腦性神經病，腦積水，頸腰骶神經根痛)，除非患者有相對較高的惡性腦脊液淋巴細胞增多情況，所以，這對于診斷造成一定的困難，這種患者可表現為惡性腦積水，而無腦實質病變，軟腦膜性PCNSL的預后極差。

　　6、對于臨床上有精神和神經癥狀，顱內壓增高等腦內病變，CT或MRI等檢查顯示腦內占位性病變，應考慮原發性中樞神經系統淋巴瘤可能，特別是AIDS，各種免疫功能缺陷，低下和紊亂的患者，更應高度懷疑原發性中樞神經系統淋巴瘤的可能，在診斷PC-NSL前，應盡量避免皮質激素的應用(除非患者有腦疝的危險)，因為皮質激素對于原發性中樞神經系統淋巴瘤的患者有顯著的細胞毒性，約有1/3的PCNSL患者對皮質激素的應用有療效，表現在影像學的檢查上，為病變縮小，甚至部分病人的病變完全消失，得到緩解，即使影像學檢查陰性的患者，皮質激素亦可影響淋巴細胞的形態，造成病理診斷的困難，如果患者迫切需要使用皮質激素，或當時未考慮PCNSL的診斷，仍需要定期檢查CT和MRI。

　　7、如果腫瘤逐漸縮小，甚至消失，應考慮PSNSL的診斷，但是，某些非腫瘤性疾病，如多發性硬化，類肉瘤病等，CT或MRI上也表現為高密度影，應用皮質激素后，病變可縮小，消失，所以，需進一步行病理活檢以確診，目前，最安全和簡便的方法為定向性活檢，對于一個有經驗的神經外科醫生來說，可在腦內任何部位無風險地進行定向性活檢，但問題是，通過定向性活檢獲得的腫瘤組織較少，難以分辨淋巴瘤細胞和炎性細胞，所以，還需要應用免疫組織標記和分子水平的技術(如PCR技術等)輔助診斷，如果定向性活檢失敗，可進行開顱腦活檢。

　　8、此外，應進行腰椎穿刺術進行腦脊液的常規和各項生化檢查，如腦脊液淋巴細胞數，PCR等，特別是對于脊髓MRI檢查懷疑軟腦膜性和脊髓性PCNSL的患者，因為，這類患者臨床表現不典型，且腦部CT和MRI陰性，同時，這也能明確PCNSL在中樞神經系統內的播散程度，還應進行眼部檢查，明確眼部浸潤的程度。

　　由于原發性中樞神經系統淋巴瘤病人的病因尚不十分明確，所以預防的方法不外：

　　1、盡可能減少感染，避免接觸放射線和其他有害物質，尤其是對免疫功能有抑制作用的藥物；

　　2、適當鍛煉，增強體質，提高自身的抗病能力。

　　主要是針對可能導致原發性中樞神經系統淋巴瘤的各種因素進行預防。目前認為正常免疫監視功能的喪失，免疫抑制劑的致瘤作用，潛在病毒的活躍和某些物理性(如放射線)、化學性(如抗癲癇藥物、腎上腺皮質激素)物質的長期應用，均可能導致淋巴網狀組織的增生，最終出現原發性中樞神經系統淋巴瘤。因此，注意個人及環境衛生，避免藥物濫用，在有害環境中作業時注意個人防護等。

　　一、外周血

　　一般無明顯變化。

　　二、腦脊液檢查

　　約有1/3的PCNSL患者的腦脊液表現為惡性淋巴細胞增多，同時，可進行κ和λ輕鏈的免疫組織型的檢查和B細胞的PCR檢查以幫助診斷。

　　三、影像學檢查

　　原發性中樞神經系統淋巴瘤最有價值的實驗室檢查為影像學檢查，如CT，MRI，PET，99mT-SPECT(單電子計算機斷層掃描)，腦掃描，血管造影等。

　　1、血管造影：

　　原發性中樞神經系統淋巴瘤多為無血管性，或少血管性。

　　2、9mT標記的SPECT腦掃描：

　　原發性中樞神經系統淋巴瘤對于99mT的吸收有所增加。

　　3、CT：

　　在平掃CT中，90％的PCNSL患者顯示等密度或高密度的病變，這與腦部其他腫瘤有所區別，如膠質瘤，腦膜瘤，腦部轉移瘤等，CT平掃多為低密度病變，這可能是與PCNSL的病變基礎為大量小淋巴細胞有關，同時較之其他腦部腫瘤，PCNSL較少引起病變周圍的腦部組織水腫，注射造影劑后，90％的PCNSL患者在CT上增強，50％為均勻密度的增強，多位于腦皮質的凸部和腹部位置，約占75％。

　　4、MRI：

　　T1MRI上顯現強信號，注射造影劑后，Ga-T1MRI顯示比CT范圍更大的病變。

　　5、FDG-PET：

　　可區別原發性中樞神經系統淋巴瘤和感染引起的病變。

　　部分患者在CT或MRI注射造影劑后并不增強，這對于診斷造成困難，有人認為這與病變隱藏于完整的血-腦脊液屏障下有關。

　　免疫功能正常的患者和免疫缺陷者的實驗室檢查也有某些區別，最明顯的為免疫缺陷者腦內多葉病變的發生率遠高于免疫功能正常者，約為2倍(50％∶25％)，此外，在免疫缺陷患者中，CT和MRI上多見一種特殊的環狀增強(50％)，而免疫功能正常者中少見。

　　四、雙眼裂隙燈檢查

　　房水內淋巴細胞增多。

　　1、宜清淡為主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意營養充足。飲食上可以多吃營養豐富、好吸收、好消化的食物，口味清淡、少食多餐、多吃新鮮蔬菜瓜果、蘑菇類食物，如蘋果、橘子，香蕉、柚子、黃瓜、西紅柿等。

　　2、忌煙酒忌辛辣。忌油膩忌煙酒。忌吃生冷食物。

　　1、治療

　　對于原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的治療，主要有放射治療，化學治療，手術治療。據調查，對于PCNSL患者只進行手術治療，預后和生存率并沒有改善，故目前僅限于定向性診斷，和頑固性腦水腫的姑息治療。應用廣泛的治療手段為皮質激素、放療和化療。

　　目前，術后放療是原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的常規治療之一，平均生存時間為8～18個月。曾有實驗報道，單獨手術治療的生存時間與手術后放療相比為4.6個月∶15.2個月。同時，根據多個實驗證實，PCNSL患者的生存率與放療劑量有一定的關系。

　　1967年，Sagerman實驗表明，放療劑量低于30Gy的治療全部失敗，而部分病人的治療劑量較大，卻得到緩解。Murray調查198例病人，54例劑量大于50Gy，其余病人小于50Gy，5年生存率前者為42.3％，后者為12.8％。RTOG在1983～1987年調查表明，有41例免疫功能正常的患者進行了腦部放療，其中腦和腦膜的放療劑量為40Gy，瘤體的劑量為60Gy，并在瘤體周圍增加了2cm的放療范圍。治療結果為，平均生存時間為11.6個月，48％的病人生存期為1年，28％為2年。

　　對原發性中樞神經系統淋巴瘤的患者同時進行腦和脊髓的放療，目前有一定的爭議。雖然，軟腦膜性PCNSL的發病率在上升，但是，目前并沒有確切的實驗證明此種放療優于腦部放療。而且，同時進行腦和全身脊髓的大規模放療，也損傷了脊椎和骨盆的大量骨髓儲備，這對隨后的全身化療有一定的影響。所以，除非有確切的脊髓內PCNSL證據，一般不采取脊髓的放療。

　　雖然大劑量放療對PCNSL患者有一定的療效，但仍有部分患者對放療無效或復發。在前文所提到的RTOG調查中，41例中有3例在中樞系統外有復發，1例眼部病變未能緩解。另有研究顯示，在放療治療的病人中，92％未能完全緩解，其中83％有腦內復發，9％有腦內和腦外的復發，而大部分腦內復發的部位多不是原來的病變部位。所以，目前有學者提出利用定向性手術放療技術，對病變進行局部，更準確，更高劑量的放療，以增加放療對腫瘤細胞的殺傷力。1988年，Howard和Loeffer對7例PCNSL患者的11處病變進行了定向性手術放療，其中8處病變在6個月后完全緩解，但是，所有患者都產生了腦部和脊髓的新病變。所以，定向性手術治療對于復發的PCNSL患者有一定的姑息療效，基于PCNSL高度浸潤性，這種治療并不作為一種常規治療方案。

　　總之，即使僅使用高劑量的放療(大于60Gy)對于PCNSL并沒有顯著的療效。大部分病人有復發。有學者認為這可能是因為腦內的微循環改變了PCNSL對放射線的敏感性，也有人認為PCNSL事實上是一種系統性疾病，中樞系統不斷地播散病變，使得局部治療無效。大量的事實表明，僅使用放療和手術治療并不能顯著地根除PCNSL。化療在系統性淋巴瘤的治療中占有舉足輕重的地位，但是，對于PCNSL患者，由于中樞系統存在血-腦脊液屏障，使得化療產生很大的困難。血-腦脊液屏障是由緊密的血管內皮細胞連接所構成。它限制了水溶性物質進入中樞系統，而且內皮細胞的胞質空泡較少，不易通過細胞吞噬作用運送物質，再者，血-腦脊液屏障中的內皮細胞存在大量的線粒體，具有很高的代謝活性，能不斷的將中樞神經系統內的有毒物質排泄出去。最后，大腦內皮細胞能表達很高的抗藥性糖蛋白(MDRP)，也阻礙了細胞毒性藥物進入中樞系統。但是，仍有部分脂溶性或小分子性藥物可進入腦內，如亞硝基脲(nitrosourcil)，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，丙卡巴肼(甲基芐肼)和5-氟尿嘧啶。此外，某些非脂溶性、非小分子藥物，如環磷酰胺、長春新堿，對于PCNSL的治療也有一定的療效。這可能由于在腫瘤存在的區域，血-腦脊液屏障可逆性的斷裂，使得藥物進入腦部。這種斷裂不是絕對的，而是可逆的，即使在較大腫瘤的中期，這種化療藥物的治療效果仍不如系統性淋巴瘤的治療效果顯著。而且，隨著有效的治療后，這種血-腦脊液屏障可以得到修復，原來可進入腦內的非脂溶性、非小分子藥物而再次無法通過血-腦脊液屏障，這使得治療效果降低。

　　化療藥物對PCNSL的治療還有一個嚴重的副作用為神經毒性。在過去的小兒白血病的治療中，放療的同時應用甲氨蝶呤(MTX)治療易產生遠期的神經毒性。所以，在放療的同時，應用化療是導致這種遠期治療并發癥的一個重要因素。多項研究表明，在放療前使用化療的療效優于在放療后化療。在波士頓的兒童中心的實驗顯示，在放療前使用順鉑化療所產生的神經性耳聾明顯少于后者。所以，為了提高化療藥物的腦內通透性和減少藥物副作用，治療措施中化療應先于放療。

　　首例PCNSL化療是由Gabbai等學者應用甲氨蝶呤(3.5g/m2)，同時使用亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸)對抗其副作用，3個療程后，13例患者中，9例完全緩解，4例部分緩解，繼之放療(3000cGy)，平均生存期為27個月。Nerwelt等報道，運用環磷酰胺15～30mg/kg靜脈推注，甲氨蝶呤1.5g頸動脈內注射，并使用甘露醇造成高滲使血-腦脊液屏障破壞，同時輔以丙卡巴肼(甲基芐肼)100～150mg/d和地塞米松24mg/d，治療共14天。16例病人中有13例完全緩解，3例部分緩解。后有6例復發，共9例病人進行放療(5000cGy)，平均生存期為44.5個月。化療藥物的神經毒副作用很少。正常情況下，甲氨蝶呤(MTX)可通過血-腦脊液屏障，而血-腦脊液屏障的破裂可增加甲氨蝶呤(MTX)的腦內劑量，也增加了甲氨蝶呤(MTX)對正常腦組織的破壞。所以，這種治療方法有一定的危險性，如果藥物能發揮作用，一般不采納。Deangelis等使用靜脈注射甲氨蝶呤(MTX)1.0g/m2。共2次，6次甲氨蝶呤(MTX)鞘內注射(12mg)，及大劑量ARA-C治療22例PCNSL患者，其中無一例完全緩解，17例部分緩解，后給予4000cGy+1440cGy的放療，平均生存期為42.5個月。Deangelis的治療中無一例完全緩解，可能是因為甲氨蝶呤(MTX)的劑量較小。Masson等發現一例患者Synacthene0.25mg，每4小時1次共2周，潑尼松1.5mg/(kg·d)共2周，逐漸減至0.5mg/(kg·d)共8周，甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)80mg每8小時1次共6周，4個月后，病變完全消失。另有報道，對51例患者進行CHOP方案化療，并輔以41.4Gy+18Gy的放療，平均生存期僅為12.8個月。這種化療的失敗可能與化療方案的選擇有關，雖然CHOP方案對于系統性高度惡性的淋巴瘤治療有效，但是，阿霉素是一種水溶性，大分子物質，很難通過血-腦脊液屏障，即使血-腦脊液屏障有一定的破壞。而且，蒽環類藥物的毒性大，并能引起骨髓抑制使得環磷酰胺(CTX)的療效降低。

　　綜上所述，化療對部分免疫功能正常的PCNSL患者有一定的療效，但是，如何明確何種病人對化療有效，化療方案的選擇，鞘內注射的時機和劑量，放療的劑量，藥物的神經毒副作用等都有待于我們進一步的研究。

　　對于免疫缺陷的患者，特別是AIDS患者，主要是治療原發疾病。大部分AIDS患者在確診患有PCNSL時，一般情況極差，免疫功能低下，對放療的敏感性差，且放療的劑量不能太大，這些都使AIDS的PCNSL患者對放療的療效明顯低于免疫功能正常的患者。多項研究表明，AIDS的PCNSL患者應用放療后并不能延長他們的生存期。但這并不是說這些病人不需要對PCNSL進行任何治療，有部分AIDS的PCNSL患者(10％)診斷為PCNSL時才發現AIDS，這些病人的AIDS發展相對較慢，預后較其他的AIDS的PCNSL患者好，對于這些病人應采取積極的放療。同時，放療能顯著地改善AIDS的PCNSL患者的神經癥狀，所以，放射治療能作為一種姑息治療(30Gy，10級的腦部放療)。化療對于AIDS的PCNSL患者的療效目前并不明確。

　　2、預后

　　原發性中樞神經系統淋巴瘤的預后較差，如果未進行任何治療，生存期僅為3～6個月，治療后可延長至15～45個月左右。免疫功能正常的PCNSL患者的預后優于免疫缺陷的患者。較高KPS指數，較低的年齡，男性，預后相對好。KPS≥70的生存期為21.1個月，而